小细胞肺癌作为肺癌中恶性程度最高、侵袭性最强的亚型，其诊疗困境亟待突破。中国抗癌协会小细胞肺癌专委会学术年会于2025年5月10日在长春隆重召开。本次会议汇聚国内顶尖专家，共同见证”小细胞肺癌联盟”的正式成立，共同推动规范诊疗、促进临床研究协作、加速创新疗法转化，全面提升我国SCLC防治水平。

 

近年来，以PD-L1为代表的免疫疗法在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）治疗领域取得了里程碑式的进展。值此盛会之际，《肿瘤瞭望》特邀江苏省肿瘤医院沈波教授接受专访，分享ES-SCLC免疫治疗临床实践现状及研究进展。特此整理，以飨读者。

 

 

沈波教授：小细胞肺癌（SCLC）是一种致命的肺癌亚型，约占所有肺癌的15%左右，具有恶性程度高、生长迅速、早期易转移、复发率高等特征，并且治疗后易发生耐药。其中，约70%新诊断的SCLC患者已进展为晚期，即广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。过去几十年来，ES-SCLC的治疗方式选择有限，一线标准治疗方案一直为以铂类联合依托泊苷（EP方案）为代表的化疗方案。尽管ES-SCLC初始阶段对化疗高度敏感，总体缓解率可达60%-70%，但缓解持续时间较短，其中位无进展生存期（PFS）仅约5-6个月，中位总生存期（OS）约为9-10个月，存在极大未满足临床需求。近年来，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫疗法飞速发展，改变了ES-SCLC的治疗格局，其与铂类化疗的联合应用极大改善了ES-SCLC临床疗效，已成为ES-SCLC一线治疗里程碑式的新标准。

 

近年，多项针对ES-SCLC的一线免疫治疗研究取得了积极的成果。其中，CAPSTONE-1研究比较了国产原研PD-L1抑制剂阿得贝利单抗（阿得贝利单抗组）与安慰剂分别联合化疗（化疗组）作为ES-SCLC一线治疗的有效性和安全性，其主要终点是OS。研究结果显示，阿得贝利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组的中位OS分别为15.3个月和12.8个月（HR，0.72;95%CI，0.58–0.90;p=0.0017）。值得一提的是，在公布的更长期随访结果显示，阿得贝利单抗联合化疗组3年OS率达21.1%，显著优于安慰剂联合化疗组的10.5%。此外，阿得贝利单抗联合化疗组3年PFS率达9.4%，远高于对照组的2.5%，展现了其优异疗效。安全性层面，阿得贝利单抗联合化疗组≥3级免疫相关不良反应（irAEs）发生率均低于1.8%，整体irAE发生率仅27.8%，因AE导致停药和死亡的发生率仅为5.2%和0.9%，且未出现新的安全性信号。由此可见，阿得贝利单抗联合化疗显著改善了ES-SCLC患者的生存，可成为ES-SCLC一线治疗极具临床潜力且安全性可控的治疗选择。

 

尽管免疫治疗联合化疗已为ES-SCLC一线治疗新标准，为患者带来了生存上的改善，但提升幅度较为有限，仍无法满足临床实践中ES-SCLC患者延长生存的需求，未来仍需在开发新型药物以提升ES-SCLC患者的临床疗效及生存质量，如ADC、双特异性抗体等。其次，在现有临床策略基础上，不断探索多模态联合方案，如放免联合策略等，以探寻更加精准高效低毒的治疗方案。再者，基础研究层面亟需不断推动基于分子分型的临床试验的开展及探索，其中需要强调的是，在精准医疗背景下，ES-SCLC的免疫治疗对于确定真正受益的人群的选择至关重要。基于此，通过探索ES-SCLC的分子分型、识别有价值的预测生物标志物以及了解其肿瘤微环境，进而发现可用于预测ES-SCLC的临床疗效的精准生物标志物，是实现ES-SCLC更加精准化个体化治疗策略的重要方向。

 

沈波教授：尽管免疫联合化疗已经成为ES-SCLC患者的一线标准治疗策略，但并不是所有的患者都可以取得长期、持久的临床获益，其生存改善仍有限，需要探索更加高效的免疫联合策略。在化疗时代，如Ⅲ期CREST研究旨在评估TRT在接受化疗后病情缓解的ES-SCLC患者中的疗效，患者被随机分为两组，一组后续不接受放疗，一组接受剂量为30Gy/10次的胸部放疗。研究结果显示，接受胸部放疗的患者２年OS为13.0％，对照组为3.0％，放疗组≥３级AE发生率为10.5％。由此可见，胸部放疗（TRT）联合化疗治疗ES-SCLC或可提高局部控制率和2年生存率。但多项免疫联合化疗一线治疗ES-SCLC的Ⅲ期研究中均未允许患者接受TRT。个人认为，在免疫治疗时代，探索TRT联合免疫化疗治疗模式对ES-SCLC患者疗效和安全性的潜在影响具有重要意义。

 

既往研究显示，放疗除了对肿瘤细胞的直接损伤外，还可以促进肿瘤特异性抗原暴露，增强肿瘤细胞的免疫原性，调节信号转导，改变炎性TME，激活适应性免疫反应，诱导照射野内/野外病灶产生系统性的、免疫介导的抗肿瘤效应，即“免疫记忆效应”和“远隔效应”，从而改善肿瘤控制情况。随着ICIs的加入，这种反应可以进一步放大，将无效免疫应答转变为有效且持久的状态。此外，部分ES-SCLC患者在治疗过程中可能出现免疫治疗耐药，放疗联合化免治疗可逆转免疫治疗耐药。因此放疗与免疫具有协同作用，这些生物学效应为放疗联合化疗免疫治疗在ES-SCLC中的应用提供了理论基础，展现了放疗联合化免治疗在ES-SCLC治疗领域良好的临床实践憧憬。

 

在免疫治疗时代，对于TRT的加入能否提升ES-SCLC患者的生存获益已有多项研究已初步展现其临床潜力。2024年ASCO报告了一项由山东省肿瘤医院于金明院士团队牵头开展的研究，首次探索了免疫疗法（PD-L1单抗阿得贝利单抗）序贯放疗模式在ES-SCLC的疗效和安全性。患者接受阿得贝利单抗联合化疗4-6个周期诱导治疗，之后给予产生应答患者阿得贝利单抗＋胸部巩固放疗（≥30Gy/10f或≥50 Gy/25f），后续再继续给予阿得贝利单抗维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点为OS，次要研究终点为PFS、客观缓解率（ORR）、安全性。研究结果显示，纳入的67例患者中分别有22（32.8%）例、21（31.3%）例患者基线存在脑转移和肝转移，45例患者按计划进行胸部放疗。经确证的ORR为71.6%，3（4.5%）例患者实现完全缓解（CR）。主要研究终点中位OS达到21.4个月（95%CI：17.2-NR），1年和2年OS率分别为74.1%（95%CI：63.6-86.4%）和39.7%（95%CI：25.5-61.9%），中位PFS为10.1个月（95%CI：6.9-15.5）。同时具有良好的安全性，≥3级治疗相关不良事件发生率为58.2%，其中≥3级肺炎仅6%。该研究结果表明，阿得贝利单抗联合化疗序贯胸部放疗一线治疗ES-SCLC显示出可观的疗效和安全性特征，为ES-SCLC患者的一线治疗带来了临床可行的综合治疗新选择。

 

的确，放化免联合模式在临床实践中安全性考量至关重要。目前，化免联合TRT模式在ES-SCLC患者中的安全性信息多来自一些小样本或回顾性的临床研究数据。例如，前面所提及的这项单臂、多中心Ⅱ期临床研究探讨了免疫疗法（PD-L1单抗阿得贝利单抗）序贯放疗治疗ES-SCLC的一线治疗新模式，展现了该治疗策略良好的安全性。再者，多项真实世界的研究表明，与单独的全身治疗相比，一线化疗联合ICIs治疗后进行TRT并没有增加不良事件的发生率。此外，在一项纳入36例ES-SCLC患者的回顾性研究中，大部分患者接受了一线化疗联合ICIs治疗，随后接受了TRT（60 Gy/分28次完成，持续5.5周），仅有8%的患者发生了放疗相关性肺炎，且均为1～2级；4例患者在发生免疫相关性肺炎后停止免疫治疗，但按计划完成了TRT的治疗等。由此可见，对于ES-SCLC患者，在化免联合中加入TRT治疗虽然会导致治疗相关肺炎等不良反应的发生，但级别较低，处于临床可控阶段。

 

综上，尽管相关研究结果表明在ES-SCLC的免疫联合化疗一线治疗的基础上，加入TRT可改善患者的生存，且耐受性良好，仍需大型前瞻性随机对照临床试验数据进一步证实。未来探索不同模式的TRT，如常规剂量分割、低剂量TRT、立体定向体部放疗等，联合化疗免疫治疗的疗效和安全性将成为ES-SCLC放化免联合模式探索重要方向。

 

沈波教授：免疫治疗的加入已展现出改善小细胞肺癌（SCLC）患者预后的潜力，但为进一步提升ES-SCLC免疫治疗疗效，寻找预测疗效和患者预后的生物标志物至关重要，从而推动小细胞肺癌的个体化治疗。现阶段研究结果表明，尽管PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）等传统标志物在多种癌症类型中具有重要指示作用，但其在小细胞肺癌中对免疫治疗疗效响应的预测能力并未表现出一致效果。值得注意的是，基于肿瘤微环境（TME）、转录和遗传特征的生物标志物可能为免疫治疗提供有价值的指导。具体而言，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和RB1突变在前期研究中展现了其或具有前景良好的预测价值。此外，鉴于便捷性和可重复性优势，循环肿瘤DNA（ctDNA）等循环生物标志物有望成为疗效预测的替代指标，但其相应研究数据仍较为有限，同时对于检测平台的要求较高，检测费用相对较高昂。

 

值得一提的是，由于ES-SCLC存在显著的异质性，单个生物标志物的预测效果受到限制。未来整合基因组学、转录组学、蛋白质组学和表观基因组学等多组学信息的复合预测模型探索，或可真正代表未来的发展趋势。

 

沈波教授：首先，ES-SCLC一线免疫治疗中联合策略探索层面，近年来免疫治疗联合化疗在ES-SCLC治疗中取得关键进展，同时ICIs联合抗血管生成药物、放疗等临床治疗新模式的探索也正在进行中。此外，免疫联合化疗已成为国内外指南一线治疗ES-SCLC的I级推荐，同时免疫治疗新药、新靶点也备受关注，为ES-SCLC患者治疗带来更多的治疗选择，如Delta样配体3（DLL3）、赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）等，相关研究正在积极开展。

 

ES-SCLC后线线免疫治疗中，尽管复发性SCLC以化疗为主，但随着免疫联合化疗成为ES-SCLC一线标准治疗方案，ICIs在复发性SCLC治疗领域的探索成为领域研究热点，包括免疫单药、联合策略探索（如免疫联合化疗、免疫联合抗血管、双免联合治疗等）、新靶点探索（如PD-1/PD-L1、CTLA-4、B7-H3 ADC、Trop-2 ADC、双特异性抗体）等。

 

 

目前，免疫治疗联合化疗策略已成为ES-SCLC一线新标准。其中，国产原研PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗凭借“高效低毒”优势，为ES-SCLC患者提供了疗效卓越、安全性更优的治疗选择。在此基础上，阿得贝利单抗联合化疗序贯胸部放疗（TRT）的策略进一步优化治疗路径，通过放化免协同效应提升疗效，且安全性可控，展现了我国在ES-SCLC领域从药物研发到治疗策略创新的全面突破，为提升患者生存带来切实希望，也为后续精准治疗策略探索奠定了基础。

 

未来，ES-SCLC免疫治疗将聚焦多组学整合，通过精准生物标志物筛选优势人群，并探索其在后线治疗中的应用价值，推动诊疗向精准化、高效化迈进，全面提升我国ES-SCLC的精准诊疗水平。

 

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