液体活检能否帮助识别可选择性停用奥希替尼的EGFR突变肺癌患者？国际学者Adrese M.Kandahari和Marjorie G.Zauderer针对这个问题分享见解：尽管“液体活检显示ctDNA清除的患者停用奥希替尼”的策略可能有价值，但这对后续治疗和总生存期（OS）的影响尚不清楚。此外，由于很大一部分晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者并未接受后续治疗，缩短奥希替尼初始无进展生存期实际上可能缩短他们的总生存期。考虑到奥希替尼相对安全且耐受性良好（大多数严重不良事件发生在治疗的第一个月内），目前尚无足够证据支持早期停用奥希替尼[1]。然而，应将ctDNA监测纳入未来的前瞻性临床试验中，以便我们能够识别出可能从早期奥希替尼停药中获益，或至少不会遭受不良后果的患者亚组。
液体活检能否帮助识别可选择性停用奥希替尼的EGFR突变肺癌患者？国际学者Adrese M.Kandahari和Marjorie G.Zauderer针对这个问题分享见解：尽管“液体活检显示ctDNA清除的患者停用奥希替尼”的策略可能有价值，但这对后续治疗和总生存期（OS）的影响尚不清楚。此外，由于很大一部分晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者并未接受后续治疗，缩短奥希替尼初始无进展生存期实际上可能缩短他们的总生存期。考虑到奥希替尼相对安全且耐受性良好（大多数严重不良事件发生在治疗的第一个月内），目前尚无足够证据支持早期停用奥希替尼[1]。然而，应将ctDNA监测纳入未来的前瞻性临床试验中，以便我们能够识别出可能从早期奥希替尼停药中获益，或至少不会遭受不良后果的患者亚组。
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本文关键信息
目前的数据不支持基于循环肿瘤DNA（ctDNA）清除率而让EGFR突变肺癌患者停用奥希替尼。
随着检测方法变得更加灵敏，ctDNA的效用和应用可能会迅速发展。
现有数据表明，细胞衰老可能是对EGFR-TKI治疗产生耐药的机制之一，这会导致停药后疾病快速进展。
奥希替尼在治疗NSCLC中的作用
奥希替尼最初被批准用于在一线EGFR-TKI治疗进展后发生EGFR T790M突变的NSCLC[1]。随后的里程碑式试验使奥希替尼（±化疗）获批作为EGFR突变（19号外显子缺失或L858R）晚期NSCLC的一线治疗[3-5]。奥希替尼（3年）还被批准用于EGFR突变NSCLC患者术后辅助治疗以及根治性放化疗后的维持治疗，直至疾病进展。[6-8]
EGFR突变型NSCLC中的分子残留病灶
ADAURA试验更新的一项事后分析研究了完全切除的IB-IIIA期EGFR突变型NSCLC中分子残留病灶（MRD）状态与复发之间的相关性。[6，7，9]在随机分组前评估基线MRD以及化疗后（接受辅助化疗的患者）评估MRD状态。基线时MRD阳性预示着更高的复发风险。出现MRD阳性比影像学检查显示疾病进展的中位时间提前了4.7个月。重要的是，即使在基线时MRD阴性的患者中，辅助奥希替尼也与改善的无病生存期相关，这表明当前技术可能不够灵敏，无法识别哪些患者可以安全地免除辅助奥希替尼治疗。
与之类似，近期一项荟萃分析表明，在25项符合条件的晚期NSCLC研究中，靶向治疗期间ctDNA清除或减少（≥30%-50%的降低）与显著改善总生存相关（HR=0.34，95%CI:0.24-0.46;P<0.01）。[10]尽管这种OS改善并非EGFR突变疾病所特有，但在汇总结果中，EGFR突变克隆的清除和达到MRD阴性状态与显著OS获益相关（HR=0.31，95%CI:0.19-0.50），进一步强调了MRD阴性在晚期治疗阶段中的重要性。
考虑到这些数据，也许我们应该问的是“如何延长MRD阴性状态”，而不是何时停用奥希替尼。我们如何才能加深患者对奥希替尼的治疗反应并延长其缓解持续时间（DoR）？
奥希替尼耐药机制
EGFR-TKI治疗停药后快速发展为MRD阳性表明，细胞衰老可能是一种耐药机制，其作用可能超过典型的EGFR依赖性（例如C797S和20号外显子插入）和EGFR非依赖性（例如MET扩增和小细胞肺癌转化）机制。多项体外和离体模型证明细胞衰老是EGFR-TKI治疗的一种耐药模式，当细胞从休眠状态重新激活时仍保持对EGFR-TKI治疗的敏感性。[11-13]值得注意的是，在药物洗脱后很快观察到EGFR信号传导的恢复和细胞增殖，这与ADAURA事后分析的临床发现相似。这因此强化了辅助奥希替尼是抑制疾病而非根除疾病的观点。
结论
迄今为止，“检验MRD以指导EGFR突变型NSCLC治疗”的前瞻性试验仅在辅助治疗阶段开展。这些试验表明，在MRD阴性患者中，EGFR-TKI治疗持续存在获益，而细胞衰老是其潜在的耐药机制，会导致奥希替尼停药后疾病快速进展。随着ctDNA检测方法灵敏度的不断提高，应将此类监测纳入未来的临床试验中，以帮助识别适合奥希替尼停药甚至强化治疗的人群。
参考文献
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