在乳腺癌中，约70%的患者属于HR+/HER2-亚型[1]；CDK4/6抑制剂的出现与临床应用，为这部分患者的生存带来了突破性改善。然而，在经历一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后，患者的后续治疗选择有限，疗效往往不尽如人意。近日，全球首款CDK2/4/6i库莫西利获批上市，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了新的治疗方向：该药物能够全面抑制CDK2、CDK4与CDK6，有望克服既往CDK4/6抑制剂耐药和骨髓抑制难题[2]。《肿瘤瞭望》特邀辽宁省肿瘤医院孙涛教授，围绕库莫西利的作用机制、临床获益及其未来应用前景进行深入解读。
编者按：在乳腺癌中，约70%的患者属于HR+/HER2-亚型[1]；CDK4/6抑制剂的出现与临床应用，为这部分患者的生存带来了突破性改善。然而，在经历一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后，患者的后续治疗选择有限，疗效往往不尽如人意。近日，全球首款CDK2/4/6i库莫西利获批上市，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了新的治疗方向：该药物能够全面抑制CDK2、CDK4与CDK6，有望克服既往CDK4/6抑制剂耐药和骨髓抑制难题[2]。《肿瘤瞭望》特邀辽宁省肿瘤医院孙涛教授，围绕库莫西利的作用机制、临床获益及其未来应用前景进行深入解读。
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肿瘤瞭望：近期，全球首款CDK2/4/6i库莫西利获NMPA批准上市，为HR+/HER2-晚期患者带来新选择。作为研究重要PI之一，请您介绍下这种新型CDK2/4/6i相较于传统CDK4/6抑制剂，有哪些独特之处？
孙涛教授：在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗领域，目前一线治疗标准为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗方案[3]。然而，这一治疗方案在临床应用中也面临着一些挑战。传统的CDK4/6抑制剂主要通过阻断CDK4/6-cyclin D复合物激酶的活性来阻断相关通路，但当出现CDK2变异引起异常激活时，传统抑制剂便无法发挥作用，这部分患者存在原发耐药的情况。此外，尽管目前CDK4/6抑制剂的药物选择较为丰富，在一定程度上也改善了疗效和不良反应，但中性粒细胞减少仍是其最为常见的不良反应[4]，这就使得临床上需要频繁监测患者的血象，以确保用药安全。
在此背景下，库莫西利作为全球首款CDK2/4/6i应运而生，有望解决既往CDK4/6抑制剂治疗过程中面临的多种难题。从细胞周期的角度来看，CDK4/6犹如“启动按钮”，促使细胞决定开始分裂，而CDK2则是最终的“确认键”，只有在确保条件合适后，才会让细胞进入复制阶段。单独抑制CDK2虽能快速抑制细胞分裂，但由于CDK4/6通路可通过E2F-CycA2再次激活CDK2活性，所以单独抑制CDK2会迅速产生耐药性。因此，全面阻断CDK2/4/6是一种更为长久有效的抗肿瘤治疗策略。库莫西利正是基于这样的机制，能够针对性地抑制CDK2，有望延缓或克服现有CDK4/6抑制剂的耐药问题。
△库莫西利分子结构差异化设计
既往的研究显示，对CDK6的强抑制可能会引发骨髓抑制。而库莫西利具有独特的作用特点，它能够高效抑制CDK2、高选择性抑制CDK4以及低选择性抑制CDK6，在同等实验条件下，库莫西利的IC50 ratio:CDK6/CDK4为1.4，高于哌柏西利的0.2和阿贝西利的1.2[5]。这种高选择性抑制CDK4、低选择抑制CDK6的特点，相较于传统CDK4/6抑制剂更为突出，从而可以在保持强效抗肿瘤效果的同时，显著降低骨髓抑制的发生风险。
综上所述，库莫西利在机制上具有独特优势，因而能够展现出令人瞩目的临床疗效。同时，它还能有效降低治疗相关的毒副反应，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了全新的治疗选择。
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肿瘤瞭望：基于上述机制，新型CDK2/4/6i有望为内分泌耐药患者提供全新方案。能否请您分享研究关键数据，及其对中国HR+/HER2-晚期乳腺癌临床实践的影响？
孙涛教授：不久前，STTT最新发表了CULMINATE-1研究结果[2]，为新型CDK2/4/6i的临床应用提供了高质量的循证医学证据。作为该研究的PI之一，我深感荣幸，见证了中国方案在这一领域的崛起。
CULMINATE-1研究主要纳入了我国内分泌经治后进展且接受不超过1线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。其中，继发耐药人群占比78.5%，原发耐药患者占21.5%。研究的主要终点为研究者评估的无进展生存[2]。
研究结果令人振奋，库莫西利联合氟维司群组的研究者评估中位PFS达16.62个月，相较于氟维司群组显著延长了9.16个月，疾病进展或死亡的风险降低64%。独立评审委员会评估同样显示出显著获益，中位PFS分别为未达到vs 10.35个月（HR=0.42，P<0.0001），兼具统计学与临床双重意义。
△CULMINATE-1研究的PFS分析
在安全性分析方面，库莫西利联合氟维司群组治疗相关不良事件（TRAE）多为1-2级；值得一提的是，未见因不良事件导致的治疗终止情况，与传统CDK4/6抑制剂相比，具有更低的骨髓抑制风险，为长期治疗的依从性提供了有效保障。库莫西利组治疗期间所有≥3级TRAE的发生率为65.2%。大家最为关心的中性粒细胞降低发生率虽为80.4%，但3级以上仅占24.7%，显著降低了临床用药的担忧，为实际用药带来了极大的便利性和安全性。
△CULMINATE-1研究的安全性分析
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肿瘤瞭望：结合目前的临床需求，您认为这种具有全新机制的库莫西利，在乳腺癌领域还有哪些临床应用潜力？
孙涛教授：库莫西利的获批与应用，为解决CDK4/6抑制剂耐药这一临床难题提供了全新解决方案，也为HR+/HER2-乳腺癌患者带来了新的治疗选择。基于其独特的机制优势，库莫西利的临床探索正在向更前线、更早期的治疗阶段拓展。
在针对晚期患者的一线治疗方面，我们中心也有幸参与了CULMINATE-2研究，目前而言这项研究取得了积极成果。2025年ESMO大会公布的研究结果显示，库莫西利联合氟维司群作为一线治疗方案，在中位PFS、ORR等关键数据上均取得显著改善[6]，为CDK4/6抑制剂初治患者带来了更好的治疗效果。这一成果有望重塑HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的格局。从临床试验过程中的经验来看，我们中心大多数接受库莫西利治疗的患者耐受性良好，相关研究成果预计将于2026年发表。
此外，针对HR+早期乳腺癌的辅助治疗，也已启动了库莫西利的相关研究。鉴于库莫西利具有全面的CDK2/4/6阻断作用，我们期待该研究结果能够取得积极结果，并在预期的2027年顺利公布，从而为更多乳腺癌患者带来生存获益。
总体而言，这些研究进展令人期待，未来有望实现从晚期解救到早期治疗的突破，甚至改变乳腺癌的疾病轨迹。
孙涛教授
辽宁省肿瘤医院
乳腺内科主任，主任医师，教授，博士生导师
国务院特殊津贴专家、二级教授
辽宁青年名医中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会常委中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会副主委中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专委会副主委中国抗癌协会肿瘤标志物专委会副主委中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委中国抗癌协会多发和不明原发肿瘤专委会常委中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会副主委中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专委会副主委辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专委会主任委员辽宁省抗癌协会化疗专委会（候任）主任委员辽宁省药学会抗肿瘤药物专业委员会主任委员辽宁省药学药物临床评价研究专业委员会副主委
▌参考文献：
1.国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，等.CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌临床应用专家共识(2023版)[J].中华肿瘤杂志，2023，45(12):1003-1017.
2.Yin Y，et al.Novel CDK2/4/6 inhibitor culmerciclib(TQB3616)plus fulvestrant in previously treated，HR-positive，HER2-negative advanced breast cancer:a randomized，double-blind，phase 3 trial.Signal Transduct Target Ther.2025 Dec 18;10(1):414.
3.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南.2025.
4.葛睿，等.乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识[J].中华肿瘤杂志，2022，44(12):1296-1304.
5.Xu Z，et al.Discovery and preclinical evaluations of TQB3616，a novel CDK4-biased inhibitor.Bioorg Med Chem Lett.2024 Jul 15;107:129769.
6.Erwei.Song，Yinyong.Yin，Jianli.Zhao，et al.Culmerciclib Plus Fulvestrant as First-Line Treatment for HR+/HER2-Advanced Breast Cancer:A Phase 3 Trial(CULMINATE-2).ESMO 2025：LBA25.
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