肾细胞癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，我国发病率呈逐年上升趋势。近年来，随着健康体检的普及和影像学技术的进步，早期肾癌检出率显著提高，但仍有约30%的患者初诊时即为局部进展期或转移性肾癌。随着靶免联合方案的突破与保留肾单位手术的进步，国家已将肾癌纳入肿瘤专业质控重点病种，推动诊疗向规范化、标准化、同质化方向转型。
《肿瘤瞭望》：请您分享下，靶免联合一线治疗晚期RCC临床实践中应如何快速鉴别不良反应来源？针对不同来源和分级的不良反应，管理策略有何区别？多学科团队在严重不良反应的处理中应如何发挥作用？
徐阳阳教授：靶免联合方案能显著提升晚期肾癌的疗效，同时也会带来不良反应管理上的挑战。规范管理的关键在于快速鉴别不良反应的来源，即判断该反应是由靶向药物（TKI）引起，还是由免疫检查点抑制剂（ICI）引起，两者管理策略存在明显差异。
靶向药物相关不良反应通常具有剂量依赖性，多在治疗早期出现，且不会随着治疗持续而不断加重，因此可以通过药物减量来有效控制和缓解[1、17]。而免疫相关不良事件（irAE）多为剂量非依赖性，起病相对延迟，中位发生时间为治疗开始后2至16周，可累及任何器官系统，其中内分泌系统及消化系统最为常见。大多数免疫相关不良事件可通过适当的对症治疗得到缓解，但若治疗无效，则需要完全停用免疫治疗[18]。
针对不同来源和分级不良反应的管理策略
临床实践中，若判断为免疫治疗所致，首先推荐暂停免疫治疗，待不良反应缓解后考虑更换新的免疫治疗方案；若判断为靶向药物所致，首先推荐靶向药物减量处理，而非直接更换[1]。
根据不良反应分级采取相应措施。对于可能由任一药物引起的3级不良反应（如腹泻或肝功能异常），可选择暂停免疫治疗并给予糖皮质激素同时继续靶向治疗，或暂停靶向治疗2～3天观察毒性是否改善，或同时暂停两种治疗并给予糖皮质激素。对于因任何级别irAE暂停联合治疗时，部分专家建议除非出现3级毒性，否则不暂停治疗[19]。
总体而言，通过科学的风险评估与规范化的全程管理，可实现靶免联合治疗在临床实践中的安全可控。
多学科团队在严重不良反应处理中的作用
不良反应管理应以“预防优先、分级干预、全程管理”为核心，充分利用医患合作、MDT等模式。MDT团队在严重不良反应处理中发挥至关重要的协同作用。靶免联合治疗的不良反应可累及多个脏器，严重者危及生命，涉及泌尿外科、肿瘤科、心内科、皮肤科、呼吸与危重症医学科、消化内科、内分泌科等十余个学科。通过多学科协作，针对不同患者进行联合会诊，综合各学科意见制定最精准的治疗方案，有效避免误诊及漏诊，减少转诊及复诊，保障患者获得最佳治疗。
《肿瘤瞭望》：临床实践中应如何利用阿昔替尼的剂量滴定策略帮助患者实现长期、高质量的治疗获益？这种灵活的调整策略对于提高患者治疗依从性、降低因毒性导致的治疗中断率有何实际意义？
徐阳阳教授：阿昔替尼的剂量滴定策略遵循“剂量递增”和“剂量递减”的双向原则。阿昔替尼因半衰期短、靶点选择性高等独特药代动力学优势，拥有灵活的剂量滴定空间。临床实践中可通过个体化调整起始剂量和维持剂量，在保证疗效的同时管理高血压、腹泻、手足皮肤反应等不良反应。剂量滴定策略遵循“剂量递增”和“剂量递减”双向原则。
标准起始剂量为每日两次口服，每次5 mg。若患者连续两周耐受起始剂量（无2级及以上不良反应、血压正常且无需服用降压药），可增至每次7 mg，每日两次；若继续耐受，可进一步增至最大剂量每次10 mg，每日两次[12、20]。反之，若出现不良反应，可先降至每次3 mg，每日两次；若仍无法耐受，可进一步降至最低有效剂量每次2 mg，每日两次。值得一提的是，阿昔替尼同时拥有1 mg和5 mg两种规格，为精细化剂量调整提供了便利。
剂量滴定策略的实际意义
剂量递增争取更强疗效。研究显示，阿昔替尼治疗浓度大于300ng/mL者与小于300ng/mL者相比，PFS显著延长（13.8个月vs 7.4个月）。临床实践中，接受剂量滴定的患者中位PFS和OS分别达到20.0个月和29.0个月，显著优于未滴定患者的13.0个月和23.0个月[11]。
剂量管理延长治疗持续时间。一项来自韩国的全国多中心、前瞻性、纵向观察性研究纳入77例接受一线靶向治疗的晚期肾细胞癌患者，结果显示63.4%的患者不良事件自我管理良好，这类患者的平均治疗持续时间更长（651.4天vs 531.9天），且患者报告结局显著更优。对患者进行反复的不良事件自我管理教育，可提升靶向治疗的整体疗效[21]。
靶免联合背景下的剂量调整价值。一项美国回顾性研究纳入219例接受一线阿昔替尼联合免疫检查点抑制剂治疗的患者，结果显示剂量调整（减量/中断）组的不良反应缓解/改善率达84.2%，显著高于无调整组的34.0%；剂量调整使不良反应缓解或改善的可能性提高6.34倍。调整组中停药患者的平均治疗持续时间（7.0个月）显著长于无调整组（1.7个月），表明积极的剂量管理可有效延长治疗时间[22]。
半衰期短带来的灵活性。当出现不可耐受的不良反应时，因为阿昔替尼半衰期短，停药后症状能迅速缓解，恢复后可以快速重启给药。AXIS研究中，38%的患者接受了剂量调整，因不良事件导致的停药
临床实践中的全程管理
治疗前需对患者进行教育，告知血压升高风险、常见不良反应及随访节点。治疗期间密切监测血压、甲状腺功能、肝肾功能、尿蛋白等。高血压首选血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂，避免使用与CYP3A4有相互作用的钙离子拮抗剂。手足综合征和皮肤毒性以预防为主，根据分级评估：1级维持原剂量并加强皮肤护理；2级考虑剂量调整并给予对症治疗；3级中止治疗1～2周，待恢复至0～1级后考虑重启治疗[12、17]。
通过精细化个体化剂量管理，阿昔替尼在保证疗效的同时有效控制治疗相关毒性，助力患者实现长期、高质量的生存获益，充分体现了“减毒增效”的个体化治疗理念。
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