ASCO五分钟丨朱耀教授:“最优化”PSMA放射性配体疗法

作者:肿瘤瞭望   日期:2022/6/14 13:48:37

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前列腺特异性膜抗原(PSMA)开启了前列腺癌精准诊断、治疗的新模式,TheraP、VISION等研究相继证实,177Lu-PSMA-617(LuPSMA)放射性配体疗法可改善患者无进展生存期和PSA缓解率。

编者按:前列腺特异性膜抗原(PSMA)开启了前列腺癌精准诊断、治疗的新模式,TheraP、VISION等研究相继证实,177Lu-PSMA-617(LuPSMA)放射性配体疗法可改善患者无进展生存期和PSA缓解率。尽管这些研究大多基于PSMA表达作为LuPSMA治疗的选择人群,但是否有更多维度的分析来提高LuPSMA预测的精准性?2022年ASCO大会上的3项口头报告为我们提供了一定的答案。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院朱耀教授解读如下。
 
研究简介
 
● TheraP:177Lu-PSMA-617(LuPSMA)versus cabazitaxel in metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC)progressing after docetaxel—Overall survival after median follow-up of 3 years(ANZUP 1603).
● TheraP:177Lu-PSMA-617(LuPSMA)对比卡巴他赛用于治疗多西他赛进展的转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)—中位随访3年的总生存期(ANZUP 1603)
 
背景:既往报道(Lancet,2021)显示,在多西他赛治疗进展mCRPC患者中,LuPSMA可相较于卡巴他赛显著改善患者PSA缓解率(66%vs 37%)、RECIST缓解率(49%vs 24%)、无进展生存期(HR 0.63),且G3-4毒性事件更少(33%vs 53%),患者报告结局更好。此处报告该试验参与者、以及那些最初因PSMA低表达或PSMA-PET和FDG-PET成像不一致疾病而被排除在外的患者总生存期(OS)。
 
方法:TheraP试验的入组要求mCRPC在多西他赛治疗后进展、68Ga-PSMA-11 PET成像显示高PSMA表达(至少一个SUVmax位点≥20),以及18F-FDG未显示FDG阳性和PSMA阴性的疾病部位(不一致性疾病)。患者被随机分配至使用LuPSMA(每6周8.5-6GBq,最多6个周期)和卡巴他赛(每3周20mg/m2,最多10个周期)治疗。通过意向治疗分析OS,并通过限制平均生存时间(RMST)总结OS,以解释非比例风险。
 
结果:2018年2月6日至2019年9月3日,共筛查了291名患者:200名符合条件的患者被随机分配到LuPSMA组(n=99)或卡巴他赛组(n=101);初始合格后登记的291名患者中有80名(27%)在PSMA/FDG-PET后被排除在外(51名因为SUVmax<20,29名存在病灶不一致),80名患者中有61名(76%)可进行随访。在中位随访时间为36个月(数据截止日期为2021 12月31日)后,70/101例接受卡巴他赛治疗,77/99例接受LuPSMA治疗,55/61例接受PSMA/FDG-PET检查后被排除在外。随机分配卡巴他赛组患者的后续治疗中,有21例继续卡巴他赛治疗,20例接受LuPSMA治疗;随机分配LuPSMA组中有5例继续LuPSMA治疗,32例接受卡巴他赛治疗。随机分配LuPSMA组与卡巴他赛组的OS相似(36个月的RMST分别为19.1和19.6个月,差异为0.5,95%CI:-3.7~+2.7)。在更长时间的随访中,未发现其他安全信号。在随机分组前通过PSMA/FDG-PET成像而排除的61名男性中,后续治疗包括29名卡巴唑(48%)和3名LuPSMA(5%),36个月RMST为11.0个月(95%CI:9.0~13.1)。
 
 
结论:LuPSMA是多西他赛治疗进展后mCRPC患者的合适选择,与卡巴他赛相比,它具有更低的不良事件、更高的缓解率、更好的患者报告结果和类似的OS。由于PSMA低表达或FDG不一致性疾病而排除在PSMA/FDG-PET治疗之外的患者的中位生存期明显缩短,否则这些患者将有资格接受LuPSMA治疗。
 
● [68Ga]Ga-PSMA-11 PET baseline imaging as a prognostic tool for clinical outcomes to[177Lu]Lu-PSMA-617 in patients with mCRPC:A VISION substudy.
● [68Ga]Ga-PSMA-11 PET基线成像作为预测mCRPC患者[177Lu]Lu-PSMA-617临床结局的工具:VISION子研究
 
背景:在3期VISION研究中,使用68Ga-PSMA-11 PET/CT成像来确定是否适合177Lu-PSMA-617治疗。鉴于177Lu-PSMA-617靶向PSMA,此研究评估了定量PSMA成像参数与治疗结局之间的关联。
 
方法:VISION研究入组患者为≥1处PSMA阳性(+)且无符合排除标准PSMA阴性病变的mCRPC患者。在这项子研究中,评估了177Lu-PSMA-617组患者入组前68Ga-PSMA-11 PET/CT扫描的影像数据与临床结局之间的相关性。对548/551例患者的符合质量要求的影像数据进行分析。PSMA表达通过5个PET参数进行量化:PSMA阳性病变(按区域)、平均标准化摄取值(SUVmean)、最大SUV(SUVmax)、PSMA阳性肿瘤体积和肿瘤负荷(PSMA阳性肿瘤体积×SUVmean)。从全身和4个区域提取参数。评估PET参数与rPFS、OS、ORR和PSA50缓解之间的关系。
 
结果:大多数患者(92.7%)在骨中有PSMA摄取。在全身和区域分析中,观察到PSMA PET参数与临床结局的显著相关性(全身数据如表所示)。较高的全身SUVmean与临床结局改善相关;SUVmean最高四分位数患者的中位rPFS和OS分别为14.1和21.4个月,而SUVmean最低四分位数的rPFS和OS中位数分别为5.8和14.5个月。骨、肝和淋巴结无PSMA阳性病变、PSMA阳性肿瘤负荷较低是预后良好的指标。
 
 
结论:较高的SUVmean与177Lu-PSMA-617的疗效改善密切相关;目前正在评估不同SUV水平与SoC组的临床疗效。数据支持使用68Ga-PSMA-11 PET/CT扫描来确定将受益于PSMA靶向放射配体治疗的患者。
 
● [177Lu]Lu-PSMA-617 in PSMA-positive metastatic castration-resistant prostate cancer:Prior and concomitant treatment subgroup analyses of the VISION trial.
 
● [177Lu]Lu-PSMA-617用于治疗PSMA阳性转移性去势抵抗前列腺癌:VISION试验的既往和伴随治疗亚组分析
 
背景:在3期VISION试验中,使用177Lu-PSMA-617治疗PSMA-PET阳性mCRPC患者可显著延长rPFS和OS。在大多数预先指定的亚组中,获益是一致的。这项事后探索性分析中,研究人员报告了既往治疗和伴随癌症导向治疗亚组患者的rPFS和OS。
 
方法:VISION研究入组患者为既往接受过至少1种雄激素受体通路抑制剂(ARPI)和1-2种紫杉类治疗的成年患者,随机(2:1)分配至177Lu-PSMA-617(7.4 GBq Q6W,最多6个周期)+SoC或单独SoC。SoC不包括细胞毒性化疗、全身放射性同位素、免疫治疗或其他研究药物。rPFS和OS的探索性亚组分析由以下因素进行:既往ARPI的治疗线数;紫杉类方案;非紫杉类方案和免疫疗法;治疗前使用保骨剂;223Ra和PARP抑制剂;同时使用ARPI、放射治疗和骨保护剂进行治疗。
 
结果:研究组之间的既往治疗和伴随治疗总体上是平衡的(下表)。177Lu-PSMA-617对所有既往治疗亚组的rPFS和OS获益是一致的。值得注意的是,在既往没有接受过第二次紫杉类治疗的患者身上也有获益。作为SoC的一部分,无论同时进行全身和放射治疗,也有一致的益处。
 
 
结论:无论既往治疗或SoC选择什么治疗方案,均可观察到177Lu-PSMA-617的临床疗效,这表明是疾病生物学决定了治疗结果,而不是既往治疗或伴随治疗。亚组间结果的微小差异可能需要进一步研究,以更好地了解改善临床效益的预测因素。
 
专家点评
 
前列腺特异性膜抗原(PSMA)开启了前列腺癌精准诊断、治疗的新模式,近年来取得了众多突破性研究进展。本次ASCO大会上还专门开辟了相关的教育专场(Education Session);在前列腺癌的口头报告专场(Oral Session)中也报道了几项PSMA放射配体疗法的最新研究。
 
第一项是TheraP研究的OS结果。该研究主要给我们以下几方面的提示。
 
首先,虽然LuPSMA和卡巴他赛两组患者的OS无显著差异(19.1 vs 19.6个月),但需知这是一项II期研究,并非以OS为主要终点来设计,此前的中期分析已经报道达到了rPFS主要终点,而LuPSMA的OS获益在III期VISION研究(对比标准疗法,主要为ARPI)中已经得到证实。TheraP研究中后续治疗也是非常积极的,其中一部分交叉LuPSMA治疗的患者仍然是归入意向性治疗分析,这些都会影响最终的OS结果。
 
其次,研究者还分析了因病灶不一致而被排除在外的患者OS,结果显示此类患者的OS极差(11.0个月)。这反映了PSMA/FDG-PET可以筛查出LuPSMA治疗的优势获益人群。但需要注意的是,LuPSMA疗效预测绝不仅仅是“阴或阳”、“是与否”的二元分类,应该进一步探讨PSMA表达作为连续变量与生存结局的相关性,这样才能更好地把握LuPSMA的治疗时机、人群选择,从而取得金标准OS获益。
 
第二项是VISION的子研究恰好说明了这一问题。该研究采用68Ga-PSMA-11 PET基线成像作为疗效预测工具,从“PSMA阳性病变、平均标准化摄取值(SUVmean)、最大SUV(SUVmax)、PSMA阳性肿瘤体积和肿瘤负荷(PSMA阳性肿瘤体积×SUVmean)”等多个维度进行分析。LuPSMA的疗效取决于能否将放射性药物精准送达并与肿瘤结合,二是与肿瘤结合后是否对放疗敏感。我们可以看到SUVmean最高四分位数患者的治疗获益更好,rPFS和OS分别为14.1和21.4个月,而最低四分位数患者仅为5.8和14.5个月。这项研究表明,一方面要将PSMA作为连续变量来评估LuPSMA的疗效获益,另一方面是如何提高肿瘤的SUVmean,这可能是其他联合疗法研究方向。
 
第三项是VISION既往治疗和伴随治疗的亚组分析。VISION研究入组患者既往治疗包括化疗、223Ra、雄激素受体通路抑制剂(ARPI);而联合的标准治疗(SoC)主要以ARPI、骨保护剂为主,因此有人提出疑问,这些治疗的差异是否会影响疗效。从这次亚组分析来看,整体上LuPSMA在不同治疗背景患者中的治疗获益趋势是一致的,即便有或没有经过223Ra治疗也是可以获益的。该分析表明,LuPSMA治疗获益不取决于既往或伴随治疗,而主要取决于研究的入组标准,即存在高于肝脏背景阈值的PSMA阳性病灶,以及不存在PSMA/FDG-PET病灶不一致的情况。
 
总之,这些研究提示我们,LuPSMA治疗越来越趋向精准、合理,我们对LuPSMA治疗优势获益人群的了解正在逐渐深入;另一方面,需要将PSAM表达作为一个连续变量,结合其他生物标志物和患者个体情况进行精准的疗效预测;此外,仍需进一步探索PSMA的生物学特征,以期寻找到合理的LuPSMA治疗时机、提高对LuPSMA治疗敏感性或降低耐药性等。如此一来,LuPSMA疗法的临床应用将会变得更加个体化、定制化。
 
朱耀教授
 
主任医师,博士生导师
 
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科行政副主任
 
中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会秘书长
 
上海市抗癌协会青年理事会副理事长
 
中国抗癌协会泌尿男生殖系专委会精准学组副组长
 
中国前列腺癌联盟秘书长
 
中国泌尿系统遗传及罕见病联盟副组长
 
Prostate Cancer and Prostatic Diseases编委
 
擅长领域:前列腺癌早期诊断和根治性治疗、难治性前列腺癌的精准诊治策略
 
长期从事泌尿男生殖系统肿瘤的临床诊治工作,年完成前列腺癌根治术超过300台,在国内率先开展精准影像引导的前列腺癌扩大根治术、复发性前列腺癌的挽救性手术。近五年来以主要作者身份发表SCI收录学术论文38篇,代表性论著发表于European Urology、Clinical Cancer Research等。受邀为Nature Reviews Urology撰写描绘亚洲前列腺癌精准分型和诊治策略的综述,为该刊物首次邀请国内专家发表相关论著。
 
作为课题负责人承担国家自然科学基金4项,获得2018年上海市“医苑新星”杰出青年医学人才,2019年复旦大学及上海市卫健委青年五四奖章,2020年中国泌尿肿瘤杰出青年奖,2020年度复旦大学“十佳百优”优秀青年医生。

版面编辑:张靖璇  责任编辑:卢宇

本内容仅供医学专业人士参考


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